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G和GM试验对于侵袭性肺真菌病的诊断价值

日期∶2014-9-10

侵袭性曲霉病(Invasive Aspergillosis,IA)发病率逐年增加,病死率高。早期诊断治疗能提高生存率。但IA的早期诊断困难。半乳甘露聚糖(Galactomannan,GM)是曲霉细胞壁的组成成分,随着曲霉菌丝的生长被释放到菌体外。1995年Stynen等首先报道了应用双夹心酶联免疫吸附法检测血清中GM抗原,其敏感度高,确定了该方法对IA的诊断价值。由Bio-Rad公司研制的单克隆抗体双夹心酵素免疫分析的检测方法于2003年通过美国食品药品监督管理局的审核,在世界各地推广应用。目前临床检测血清和经支气管镜肺泡灌洗液(BALF)中的GM以帮助筛查具有IA高危因素的病人和临床疑似病人,为早期诊断IA提供了帮助。

一、血清GM检测

血液系统恶性肿瘤和干细胞移植患者IA高发。在其诊断中,血清GM具有较高的敏感性和特异性。多数研究发现这两个指标均为90%左右。针对儿童患者的研究也发现类似结果。而2006年发表的一项荟萃分析纳入了27个随机对照研究(限于血液系统恶性肿瘤,骨髓移植和实体器官移植患者),发现确诊和临床诊断患者,GM诊断的敏感性为61%,特异性93%。该研究还发现,GM检测对诊断血液系统恶性肿瘤和骨髓移植患者并发IA的敏感性和特异性显著高于实体器官移植患者。由此可见,GM对不同免疫状态人群的诊断效力不同。

血清GM在判断粒缺发热患者“经验性抗真菌治疗”时机中也发挥重要作用。2011年发表的一项前瞻性研究,采用外周血GM和胸部HRCT结合的方法判断粒缺发热患者抗真菌治疗的时机,使经验性抗真菌治疗的比例减少了14%;且采用该方法筛选不影响患者的12周生存率。 2013年,柳叶刀发表的多中心、开放性、平行、随机队列研究,将“外周血GM+PCR”(122例患者)与“培养+组织学”的诊断方式(118例患者)进行比较,发现“外周血GM+PCR”的诊断标准显著降低经验性抗真菌治疗的比例,且不影响患者的短期生存率。

血清GM还可以帮助判断免疫缺陷病人IA的疗效和预后。2008年,美国学者荟萃分析发现,血清GM是血液系统恶性肿瘤患者IA预后的预测因子,当折点值分别为0.5、1.0和1.5时,与预后的相关系数分别为0.80、0.87和0.9。2009年Cancer发表的针对粒缺患者的研究发现,GM阳性的IA患者,以“GM转阴(折点0.5)持续2周”作为“治疗成功”判断指标,所获得的治疗成功率与临床实际治疗成功率在抗真菌治疗6周时完全符合。2011年,CID发表的一项研究也发现,以“GM转阴(折点0.5)持续2周”为治疗成功判断标准,与EORTC/MSG指南中的治疗成功标准有惊人符合率。2010年,JCM发表的研究发现,抗真菌治疗前的GM值,及治疗1周后的GM值下降程度是IA患者预后的独立预测因子。 2012年,发表在JCM的研究认为,IA患者抗真菌治疗后2周内的GM值变化,可以直接反映疗效;基础GM阳性的IA患者,治疗后1周,GM下降超过35%的患者提示抗真菌治疗效果较好;基础GM阴性的IA患者,治疗后2周内出现GM阳性,提示疗效和预后差。

血清GM对非粒缺、非血液系统恶性肿瘤及非骨髓移植IA患者的诊断价值相对来说要低一些。韩国学者研究发现:其诊断敏感性仅23%,特异性76%,阳性预测值仅1.6%。芬兰学者的研究也发现在无IA风险的患者中,GM检测的诊断价值极低。血清GM对慢性肺曲霉病(CNPA)的诊断价值也较低。

血清GM检测折点界定经历了一个较长的过程,总的趋势是折点在逐渐调低,以提高诊断敏感性。自从2003年美国FDA批准将血清GM的折点界定为0.5后,包括我国在内,临床上多采用这一标准。

二、BALF-GM对侵袭性肺曲霉病(IPA)的诊断价值

BALF-GM诊断血液系统恶性肿瘤及干细胞移植患者侵袭性肺曲霉病(IPA)具有良好的敏感性和特异性。2007年,CJM发表的对非肺脏实体器官移植患者IPA的研究发现,BALF-GM诊断敏感性和特异性均接近100% (折点 1.0),且优于血清GM和BALF真菌培养,阴性预测值达100%,但阳性预测值较低(41.7%)。2009年CID发表的针对血液系统恶性肿瘤的IPA患者的研究发现,其诊断敏感性和特异性均超过90% (折点 1.0)。2010年Chest荟萃分析结果显示,BALF-GM诊断IPA的敏感性和特异性均90%左右,与BALF-PCR联合可以提高诊断的敏感性和特异性。

对于BALF-GM在非严重免疫缺陷的IPA患者诊断中的作用,目前的研究不多。美国2007年一项小样本研究结果显示BALF-GM诊断的敏感性100%,特异性88% (折点 1.0);相对应的血清GM,折点值0.5时,敏感性60%,特异性91%,折点值1.0时,敏感性40%,特异性91.7%。BALF-GM的折点目前还没有统一。多数研究将其界定在0.5和1.5之间。由于留取BALF标本的操作过程尚未标准化,这给界定折点带来了困难。

另外,GM检测依然存在一些问题。如静脉滴注哌拉西林他唑巴坦等β-内酰胺类抗生素会导致血清GM和BALF-GM假阳性;经验性或预防性抗真菌治疗、增加灌洗液容量,均会导致BALF-GM诊断敏感性降低,甚至出现假阴性结果;食用可能含有GM 的牛奶等高蛋白食物能导致假阳性结果。因此,GM 检测仍旧需要临床及影像学表现等结合起来判断。

总之,对于严重免疫缺陷的病人来说,血清和BALF的GM检测均是早期诊断IA的有效手段。对于高危病人或疑似IA的病人,可每周两次血清GM动态监测。另外,血清GM动态监测对于判断疗效及预后具有重要作用。但是对非严重免疫缺陷患者来说,GM诊断效力还有待进一步研究。


摘自 中华医学会呼吸病学分会